03 Sep Trímeros y tetrámeros de triptófano. Una segunda familia de inhibidores potentes y selectivos de la replicación de VIH y Enterovirus-71 (EV-71)
El virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) es un retrovirus que infecta a las células del sistema inmune alterando o anulando su función. El Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) es un término que se aplica al estadio más avanzado de la infección por VIH y se caracteriza por un estado de inmunodeficiencia profunda que conduce a más de 20 infecciones oportunistas y/o distintos tipos de cáncer. A finales de 2019 se registraron alrededor de 38 millones de infecciones por VIH a nivel mundial.
Actualmente existen diversos fármacos aprobados para el tratamiento del SIDA, que consiguen mejorar la calidad de vida de los enfermos aunque no erradican la enfermedad. Dichos fármacos tienen efectos secundarios y dan lugar a la aparición de resistencias por lo que resulta de enorme interés descubrir nuevos compuestos con mecanismos de acción diferentes. Los primeros pasos en la replicación del VIH (entrada/fusión del virus en la célula huésped) constituyen dianas importantes para la búsqueda de este tipo de compuestos. Actualmente tan solo existen tres inhibidores de entrada aprobados por la FDA para el tratamiento del SIDA, enfuvirtide, maraviroc e ibalizumab.
En la búsqueda de nuevos inhibidores de la replicación de VIH, el grupo de nucleósidos y análogos del Instituto de Química Médica diseñó y sintetizó una primera familia de dendrímeros con 9-12 residuos de triptófano en la periferia que resultaron ser potentes inhibidores de entrada del VIH. Dichos compuestos mostraron además actividad frente al enterovirus 71 (EV-71), un virus neurotrópico con potencial pandémico causante de la enfermedad denominada “mano-boca-pie”, que afecta a niños de corta edad (< 5 años). Aunque los síntomas de la enfermedad suelen ser leves en determinados casos pueden aparecer daños neurológicos graves e irreversibles e incluso la muerte. En la actualidad no existen fármacos aprobados para combatir el EV-71 por lo que es urgente encontrarlos.
Con el fin de reducir el tamaño de los primeros dendrímeros sintetizados, el grupo de nucleósidos y análogos ha descrito recientemente el diseño y síntesis de una segunda familia de compuestos con tan solo 3 o 4 residuos de triptófano unidos a un esqueleto central (trímeros y tetrámeros). Cada residuo de triptófano está sustituido en la posición C2 del anillo de indol con un grupo fenilo portador de distintos grupos funcionales, Cuando el sustituyente en C-2 es un grupo isoftaloilo (3,5-dicarboxifenilo) los compuestos resultantes mostraron igual (EV-71) o incluso superior (VIH) actividad que los dendrímeros de la primera familia y además resultaron menos tóxicos. Un dato por destacar es que ambas familias de compuestos muestran actividad tanto frente a la cepa de laboratorio (EV-A71) como frente a distintas cepas clínicas de EV71 aisladas de pacientes.
Los dos compuestos con mejor perfil de actividad/toxicidad (AL-470 y AL-471) fueron seleccionados para estudiar su mecanismo de acción frente a VIH y EV71. Estudios de criomicroscopía electrónica y diferentes ensayos biológicos demostraron que ambos compuestos inhiben etapas tempranas del ciclo replicativo de VIH y EV-A71 uniéndose tanto a la cubierta de VIH (glicoproteína gp 120) como a la cápsida de EV-A71 (residuos básicos alrededor del eje C5 de la proteína VP1) impidiendo de este modo la unión viral al correspondiente receptor celular.
La alta potencia, baja toxicidad, gran accesibilidad sintética y posibilidad de optimización convierten a los nuevos trímeros y tetrámeros sintetizados en candidatos ideales para futuros ensayos “in vivo”.