La investigación desarrollada por el grupo “Nucleósidos y análogos como fuente de moléculas bioactivas” tiene como objetivo global la búsqueda de nuevas moléculas eficaces y selectivas frente a enfermedades causadas por distintos agentes patógenos o en procesos tumorales, a través de la interacción con nuevas dianas o mediante aproximaciones novedosas frente a dianas previamente exploradas. Para el diseño y desarrollo de dichas moléculas se combina la experiencia acumulada por los miembros del grupo en química médica, procedimientos sintéticos, química computacional, análisis conformacional, determinación de propiedades tipo fármaco, etc., con colaboraciones externas para la evaluación biológica de los compuestos así como para el estudio de complejos proteína-ligando mediante técnicas de cristalografía de rayos X y Crio-microscopía electrónica. Con ello se pretende contribuir al desarrollo de fármacos en áreas cruciales de la salud, comprender mejor las bases moleculares de las enfermedades y buscar nuevos mecanismos de inhibición alternativos a los existentes que podrían resultar en un menor riesgo de aparición de resistencias y dar lugar a fármacos innovadores.
La investigación del grupo se realiza de forma traslacional en estrecha colaboración con grupos de reconocido prestigio tanto nacionales como internacionales, expertos en disciplinas complementarias a las nuestras. El grupo está y estará siempre abierto a aceptar el reto de desarrollar fármacos frente a nuevos patógenos, epidemias y enfermedades emergentes.
El grupo posee amplia y reconocida experiencia en el diseño y síntesis de moléculas de distinta naturaleza: nucleós(t)idos, carbohidratos, péptidos, pequeños dendrímeros, heterociclos o polifenoles y más recientemente PNAs y sondas fluorescentes para el marcaje de compuestos con actividad biológica. Estas entidades químicas integran una quimioteca propia de compuestos disponible para ser empleada en distintos ensayos biológicos.
Tras una larga trayectoria en compuestos activos frente a VIH, tanto a nivel de transcriptasa inversa como a nivel del proceso de entrada, reconocida en el año 2001 con el PREMIO DESCARTES concedido por la Unión Europea a la excelencia de la investigación en colaboración con grupos europeos, los esfuerzos actuales se dirigen hacia virus (re)emergentes. El grupo ha descubierto recientemente compuestos con nuevos mecanismos de acción frente a diferentes virus: a) compuestos polianiónicos como inhibidores duales de VIH y enterovirus 71, que interfieren en etapas tempranas del ciclo replicativo de ambos virus; b) triazolopirimidinas con actividad frente al virus chikungunya, inhibiendo el proceso de capping del mRNA. c) Inhibidores de serin-proteasas celulares con actividad en virus influenza y otros virus respiratorios e inhibidores del proceso de fusión de virus influenza.
También se están desarrollando compuestos frente a Leishmania infantum diseñados como inhibidores de enzimas diméricas esenciales y exclusivas del parásito tales como la tripanotión reductasa (TryR) y la superóxido dismutasa (SOD), explorando la modulación de interacciones proteína-proteína como un modo de inhibición novedoso de estas enzimas, que podría dar lugar a agentes antiparasitarios innovadores.
En el campo de los agentes antitumorales, hemos trabajado en compuestos que inhiben la vascularización tumoral mediante la interacción con el sitio de colchicina en tubulina. Para ello hemos empleado datos estructurales y herramientas computacionales tanto para la identificación de nuevas entidades químicas (hits) como para la optimización de los mismos en su interacción con la diana, obteniéndose compuestos con una elevada afinidad por tubulina y potente actividad antitumoral. También en este campo trabajamos en miméticos de productos naturales.
Recientemente se ha iniciado una nueva línea de investigación encaminada al desarrollo de antibacterianos innovadores frente a transpeptidasas “no clásicas” claves en la resistencia a antibióticos, en colaboración con grupos de biología estructural pioneros y de reconocido prestigio en este campo.
Finalmente, el grupo desarrolla dos líneas trasversales de aplicación en distintas áreas terapéuticas. La primera es una nueva estrategia profármaco, muy exitosa y eficaz para mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de compuestos y fármacos de distinta naturaleza, basada en la enzima endógena DPPIV/CD26. La segunda, se centra en el diseño de ligandos y estudio de las interacciones ligando-diana mediante métodos computacionales (cribado virtual, docking, dinámica molecular y aplicaciones quimioinformáticas).
