Neurofármacos

La actividad investigadora del Grupo de Neurofármacos del Instituto de Química Médica se centra en el diseño, síntesis, evaluación biológica y posterior optimización de entidades químicas estructuralmente diversas para el tratamiento de enfermedades neurológicas. Estamos especialmente interesados en el desarrollo de neurofármacos innovadores con propiedades neurogénicas y/o fotoactivables, en los campos de la Medicina Regenerativa y la Fotofarmacología, respectivamente.

La Medicina Regenerativa es una de las aproximaciones terapéuticas más innovadoras para el tratamiento de diferentes patologías. Sin lugar a dudas, será un pilar de la medicina del futuro, aunque hoy en día todavía existen obstáculos que superar, como el desarrollo de terapias eficaces para el sistema nervioso. La regeneración de los tejidos dañados por un accidente (ej., traumatismo o accidente cerebrovascular), por enfermedades neurodegenerativas (ej., Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica) o enfermedades psiquiátricas (ej., trastornos del estado de ánimo, ansiedad, depresión mayor) sería un gran avance para lograr la cura definitiva de estas patologías. De hecho, el descubrimiento de la existencia de nichos de células madre neurales en el cerebro humano adulto abre la puerta al desarrollo de pequeñas moléculas como terapias regeneradoras para estas patologías. Nuestro grupo está interesado en contribuir a la Medicina Regenerativa mediante el descubrimiento de nuevos fármacos capaces de promover la neuro-regeneración mediante la estimulación endógena de la neurogénesis cerebral.

Existen numerosas dianas biológicas y cascadas de señalización implicadas en la neurogénesis, aunque la mayoría aún no se han determinado. Por este motivo, inicialmente hemos centrado nuestros proyectos y recursos en procesos biológicos con diferente grado de conocimiento sobre su participación en la plasticidad neuronal. Hemos elegido los receptores de melatonina, serotonina, cannabinoides y nicotina, así como las vías Wnt/beta-catenina y NRF2-ARE (factor nuclear NRF2-activación de las respuestas antioxidante y protectora) como posibles dianas neurogénicas. Todos estos receptores farmacológicos están involucrados en la patología de las enfermedades neurodegenerativas y mentales, y algunos de ellos pueden ejercer acciones neuroprotectoras a través de propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y anti-excitatorias.

La Fotofarmacología ha crecido de manera impresionante en la última década y hallazgos recientes en áreas tan diversas como la química, la biología y la farmacia continúan proporcionando nuevas pruebas de su potencial terapéutico. La Fotofarmacología se basa en el uso de fármacos que pueden activarse y desactivarse selectivamente con la irradiación de luz a diferentes longitudes de onda. El uso de luz proporciona un ajuste fino en el control de estos fármacos, con una alta resolución espacial y temporal. La fotoactivación/desactivación se puede lograr dentro del organismo mediante compuestos fluorescentes activados, o desde el exterior utilizando fibras ópticas mínimamente invasivas, con el fin de suministrar fotones para la excitación en tejidos específicos. Por lo tanto, los medicamentos foto-conmutables que se pueden activar y desactivar por su interacción con luz pueden evitar efectos secundarios sistémicos, comúnmente asociados a los medicamentos convencionales.

Actualmente, nuestro grupo está involucrado en el desarrollo de medicamentos foto-conmutables que actúan en diferentes tipos de canales iónicos, como los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) y los canales selectivos de potasio (K_v) dependientes de voltaje.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Cribado virtual dirigido a nuevas dianas terapéuticas frente a enfermedades neurodegenerativas.

Nuevos fármacos frente a COVID-19: Cribado de las quimiotecas del grupo en una plataforma de screening frente a SARS-CoV-2 y posterior optimización mediante diseño racional asistido por ordenador.

Diseño racional, síntesis, evaluación farmacológica y posterior optimización de fármacos innovadores para enfermedades neurológicas. Utilizamos el diseño racional asistido por ordenador para guiar la generación de nuevas familias de fármacos multifuncionales capaces de actuar en diferentes dianas farmacológicas (receptores de melatonina, serotonina, nicotina y cannabinoides, BACE-1, GSK-3beta, Nrf2, etc.)

Creación y cribado de una quimioteca propia compuesta por unos 1.500 productos con estructuras privilegiadas para actuar en el sistema nervioso. Como resultado de los proyectos del grupo en los últimos años sobre enfermedades neurodegenerativas, hemos creado una colección computarizada de compuestos con estructuras privilegiadas para actuar en el sistema nervioso, que ya ha producido resultados muy positivos. Así por ejemplo, después de una campaña de cribado en modelos celulares de estrés oxidativo, se desarrollaron dos familias de fármacos neuroprotectores mitocondriales multifuncionales, que primero se patentaron y luego se publicaron en reconocidas revistas científicas.

Desarrollo de herramientas biológicas y farmacológicas de especial interés para nuestras líneas de investigación, como métodos in vitro/in silico para evaluar propiedades biológicas y farmacocinéticas (ej., absorción oral y penetración en el SNC). Además, desarrollamos sondas fluorescentes para la visualización de receptores de membrana.

PROYECCTOS DE INVESTIGACIÓN (2015-actualidad)

Bench to bedside transition for pharmacological regulation of NRF2 in non-communicable diseases (Acronym: BenBedPhar) (COST Action, OC-2020-1-24760, Code: CA20121 https://www.cost.eu/actions/CA20121/). Funding entity: European Cooperation in Science & Technology (COST). Lifetime: ca. 19/10/2021 – 18/10/2025. Coord: A. Cuadrado (UAM), IQM-group Responsibles: M.I. Rodríguez Franco and R. León.

Antivirales, generación de diversidad química. Plataforma de Salud Global. PTI+ Salud Global CSIC SGL2103050. Lifetime: 1/01/2021 – 31/12/2022. IQM-group Responsibles: J.A. Páez and M.I. Rodríguez Franco.

Modulación del receptor cannabinoide CB2 como nueva estrategia terapéutica para proteger contra la neurodegeneración inducida por TAU. Funding Entity: Fundación Tatiana Pérez de Guzmán el Bueno. Lifetime: 1/01/2021-31/12/2024. PI: Isabel Lastres-Becker, IQM-group: J. A. Páez

Novel trifunctional multitarget compounds for the treatment of Alzheimer’s disease, Nrf2 phase II antioxidant response, cholinergic neurotransmission and chronic neuroinflammation (PI20/00433). Funding entity: Instituto de Salud Carlos III. Lifetime: 1/01/2021 – 30/06/2021. IP: R. León.

Investigación traslacional sobre la regulación farmacológica de NRF2 en enfermedades no transmisibles (RED2018-102362-T). Funding entity: Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (Acciones de dinamización «Redes de Investigación»). Lifetime: 1/01/2020 – 30/06/2022. Coord: A. Cuadrado (UAM), IQM-group Responsible: M.I. Rodríguez Franco.

Modulación del envejecimiento y la neurodegeneración por moléculas pequeñas inhibidoras de proteína quinasas (PID2019-105600RB-I00). Funding entity: MINECO, RETOS Program. Lifetime: 01/06/2020 – 01/06/2023. PI 1: Dr. Ana Martínez (CIB); IP 2 Isabel Lastres (IIB); IQM participant: Dr. Concepción Pérez.

Innovative neurogenic and photoswitchable compounds for the treatment of neurological diseases. From hit to lead guided by an omic-platform for safety and mechanisms of action (NeuPhoDrugs) (RTI2018-093955-B-C21). Funding entity: Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y Fondos FEDER. Lifetime: 1/01/2019 – 30/09/2022. IP: M.I. Rodríguez Franco.

Combinación de estrategias computacionales, biológicas y sintéticas con aplicación al desarrollo de fármacos (RTI2018-096100B-100). Funding Entity: Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y Fondos FEDER. Lifetime: 1/01/2019-30/6/2022. PI: Dra. Nuria E. Campillo (CIB), CoPI : J. A. Páez (IQM).

Development of NRF2 activating drugs for innovative therapies of Alzheimer’s disease (S2017/BMD-3827, NRF24AD-CM). Funding entity: Dirección General de Investigación – Comunidad de Madrid. Lifetime: 1/01/2018 – 30/06/2022. Coord: M. G. López (UAM), IQM-group Responsible: M.I. Rodríguez Franco.

Desarrollo preclínico del derivado ITH13001 para el tratamiento oral de nueva generación de la esclerosis múltiple (ACI-FIPSE2018). Funding entity: FIPSE-Instituto de Salud Carlos III. Lifetime: 1/02/2018 – 30/01/2019. IP: R. León.

Vía Nrf2-ARE como base para el diseño de fármacos multidiana frente a rutas patológicas comunes para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (PI17/01700). Funding entity: Instituto de Salud Carlos III. Lifetime: 1/01/2018 – 31/12/2020. IP: R. León.

Multitarget-designed small molecules targeting protein kinase and BACE1: A new approach for prevention and treatment of cognitive disorders (SAF2016-76693-R) MINECO Biomedicina. Lifetime: 1/01/2017 – 31/12/2019. PI: Dr. Ana Martínez Gil (CIB); IQM participant: Dr. Concepción Pérez.

Preclinical development of ITH13001 as second-generation oral treatment for multiple sclerosis (CI17-00048). Funding entity: CAIXAIMPULSE. Fundación la Caixa – Caixa Capital Risk. Lifetime: 1/07/2017– 31/12/2018. IP: R. León.

Innovative drugs for neurodegenerative diseases (Alzheimer and amyotrophic lateral sclerosis) acting at neurogenic and multifunctional neuroprotective targets (SAF2015-64948-C2-1-R). Funding entity: MINECO Biomedicina. Lifetime: 1/01/2016 – 31/12/2019. PI: M.I. Rodríguez Franco.

Quimio-computación en el descrubrimiento de fármacos multidiana para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (CTQ2015-66313-R). Funding Entity: MINECO-Plan Nacional. Lifetime: 31/01/2016-31/12/2018. PI: Dra. Nuria E. Campillo (CIB). IQM-group Responsible: J. A. Páez.

Desarrollo de un fármaco innovador para la enfermedad de Parkinson. Seguridad clínica y nuevas terapias con S14 (RTC-2015-3439-1). Funding Entity: MINECO Programa Retos-Colaboración. Lifetime: 1/02/2016-31/12/2018. Coord: Dr. Manuel Sarasa. CSIC-PI: Dra. A. Martínez. IQM-group Responsible: J. A. Páez.

Desarrollo preclínico del derivado ITH13001 para el tratamiento oral de nueva generación de la esclerosis múltiple (FIPSE2016). Funding entity: FIPSE- Instituto de Salud Carlos III. Lifetime: 1/02/2016 – 30/09/2016. IP: R. León.

Hybrid and multitarget compounds for the treatment of retinal neurodegenerative diseases (2015-03-1282). Funding entity: Bayer Pharma A.G. “From targets to novel drugs”. Lifetime: 1/01/2015 – 31/12/2017. Coord: N. Cuenca. IQM responsible: R. León.

Compuestos multidiana quirales para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas: ligandos de receptores nicotínicos, inductores de Nrf2 y anti-inflamatorios (PI14/00372). Funding entity: Instituto de Salud Carlos III. Lifetime: 1/01/2015 – 31/12/2017. IP: R. León.

New mitochondrial protective drugs for the potential treatment of stroke and neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s (SAF2012-31035). Funding entity: MINECO Biomedicina. Lifetime: 1/01/2013 – 31/12/2016. PI: M.I. Rodríguez Franco.

Inhibidores de quinasas efectivos para la esclerosis lateral amiotrófica (SAF2012-37979-C03-01). Funding entity: MINECO Biomedicina. Lifetime: 01/01/2013- 31/12/2016. PI: Dr. Ana Martínez Gil (CIB); IQM participant: Dr. Concepción Pérez.

Non-conventional target approach for drug discovery against neurodegenerative diseases: Nrf2 upregulation (FP7-People-2012-CIG-322156). Funding entity: European Commission; Marie Curie Career Integration Grant (CIG). Lifetime: 1/10/2012 – 30/09/2016. IP: R. León.

CAPÍTULOS DE LIBROS

Ledesma, M.D.; Bortolozzi, A.; Lucas, J.; Barco, A.; Pérez Otaño, I.; Perea, G.; Álvarez Dolado, M.; Adell, A.; López Giménez, J.; Rodríguez-Franco, M. I.; Huertas, R.; Crespo Facorro, B.; Vieta, E. Understanding Mental Disorders. In Brain, Mind & Behaviour. CSIC Scientific Challenges.; 2021; Vol. 5, pp 89–95.

Duarte, P.; Cuadrado, A.; León, R. Monoamine Oxidase Inhibitors: From Classic to New Clinical Approaches. In Reactive Oxygen Species Network Pharmacology and Therapeutic Applications; 2021; pp 229–259. https://doi.org/10.1007/164_2020_384.

PUBLICACIONES SELECCIONADAS

2022

Codony, S.; Entrena, J.M.; Calvó-Tusell, C.; Jora, B.; González-Cano, R.; Osuna, S.; Corpas, R.; Morisseau, C.; Pérez, B.; Barniol-Xicota, M.; Griñán-Ferré, C.; Pérez, C.; Rodríguez-Franco, M.I.; Martínez, A.L.; Loza, M.I.; Pallàs, M.; Verhelst, S.H.L.; Sanfeliu, C.; Feixas, F.; Hammock, B.D.; Brea, J.; Cobos, E.J.; Vázquez, S. Synthesis, in vitro profiling and in vivo evaluation of benzohomoadamantane-based ureas for visceral pain: a new indication for soluble epoxide hydrolase inhibitors. J. Med. Chem. 2022, 000 (https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00515).

Crisman, E.; Duarte, P.; Dauden, E.; Cuadrado, A.; Rodríguez-Franco, M. I.; López, M. G.; León, R. KEAP1-NRF2 protein-protein interaction inhibitors: design, pharmacological properties and therapeutic potential. Res. Rev. 2022, 000 (http://doi.org/10.1002/med.21925).

Fernández-Ginés, R.; Encinar, J.A.; Hayes, J.D.; Oliva, B.; Estrada-Valencia, M.; Rodríguez-Franco, M.I.; Rojo, A.I.; Cuadrado, A. An inhibitor of interaction between the transcription factor NRF2 and the E3 ubiquitin ligase adapter β-TrCP delivers anti-inflammatory responses in mouse liver. Redox Biol. 2022, 55, 102396 (https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102396).

García, M. M.; Molina-Álvarez, M.; Rodríguez-Rivera, C.; Paniagua, N.; Quesada, E.; Uranga, J. A.; Rodríguez-Franco, M. I.; Pascual, D.; Goicoechea, C. Antinociceptive and modulatory effect of pathoplastic changes in spinal glia of a TLR4 /CD14 blocking molecule in two models of pain in rat. Biomed. Pharmacother. 2022, 150, 112986 (10.1016/j.biopha.2022.112986)

Herrera-Arozamena, C.; Estrada-Valencia, M.; López-Caballero, P.; Pérez, C.; Morales-García, J.; Pérez-Castillo, A.; del Sastre, E.; Fernández-Mendívil, C.; Duarte, P.; Michalska, P.; Lombardía, J.; Senar, S.; León, R.; López, M.G.; Rodríguez-Franco, M. I. Resveratrol-based MTDLs to stimulate defensive and regenerative pathways and block early events in neurodegenerative cascades. J. Med. Chem. 2022, 000 (Online ahead of print: March 4, 2022) https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01883.

Duarte, P.; Michalska, P.; Crisman, E.; Cuadrado, A.; León, R. Novel Series of Dual NRF2 Inducers and Selective MAO-B Inhibitors for the Treatment of Parkinson’s Disease. Antioxidants 2022, 11 (2), 247. https://doi.org/10.3390/antiox11020247.

Cores, Á.; Michalska, P.; Pérez, J. M.; Crisman, E.; Gómez, C.; Villacampa, M.; Menéndez, J. C.; León, R. Enantioselective Synthesis and Pharmacological Evaluation of Aza-CGP37157–Lipoic Acid Hybrids for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Antioxidants 2022, 11 (1), 112. https://doi.org/10.3390/antiox11010112.

Cores, Á.; Carmona-Zafra, N.; Martín-Cámara, O.; Sánchez, J. D.; Duarte, P.; Villacampa, M.; Bermejo-Bescós, P.; Martín-Aragón, S.; León, R.; Menéndez, J. C. Curcumin-Piperlongumine Hybrids with a Multitarget Profile Elicit Neuroprotection in In Vitro Models of Oxidative Stress and Hyperphosphorylation. Antioxidants 2021, 11 (1), 28. https://doi.org/10.3390/antiox11010028.

2021

Codony, S.; Calvó-Tusell, C.; Valverde, E.; Osuna, S.; Morisseau, C.; Loza, M. I.; Brea, J.; Pérez, C.; Rodríguez-Franco, M. I.; Pizarro-Delgado, J.; Corpas, R.; Griñán-Ferré, C.; Pallàs, M.; Sanfeliu, C.; Vázquez-Carrera, M.; Hammock, B. D.; Feixas, F.; Vázquez, S. From the Design to the In Vivo Evaluation of Benzohomoadamantane-Derived Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors for the Treatment of Acute Pancreatitis. J. Med. Chem. 2021, 64 (9), 5429–5446. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01601.

Este trabajo recibió el Premio de la Sociedad Española de Química Terapéutica a la mejor publicación del año 2021.

Delogu, G. L.; Kumar, A.; Gatto, G.; Bustelo, F.; Saavedra, L. M.; Rodríguez-Franco, M. I.; Laguna, R.; Viña, D. Synthesis and in Vitro Study of Nitro- and Methoxy-2-Phenylbenzofurans as Human Monoamine Oxidase Inhibitors. Bioorg. Chem. 2021, 104616. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104616.

Nozal, V.; García‐Rubia, A.; Cuevas, E. P.; Pérez, C.; Tosat‐Bitrián, C.; Bartolomé, F.; Carro, E.; Ramírez, D.; Palomo, V.; Martínez, A. From Kinase Inhibitors to Multitarget Ligands as Powerful Drug Leads for Alzheimer’s Disease Using Protein‐Templated Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60 (35), 19344–19354. https://doi.org/10.1002/anie.202106295.

Cores, Á.; Abril, S.; Michalska, P.; Duarte, P.; Olives, A. I.; Martín, M. A.; Villacampa, M.; León, R.; Menéndez, J. C. Bisavenathramide Analogues as Nrf2 Inductors and Neuroprotectors in In Vitro Models of Oxidative Stress and Hyperphosphorylation. Antioxidants 2021, 10 (6), 941. https://doi.org/10.3390/antiox10060941.

Grieco, I.; Bissaro, M.; Tiz, D. B.; Perez, D. I.; Perez, C.; Martinez, A.; Redenti, S.; Mariotto, E.; Bortolozzi, R.; Viola, G.; Cozza, G.; Spalluto, G.; Moro, S.; Federico, S. Developing Novel Classes of Protein Kinase CK1δ Inhibitors by Fusing [1,2,4]Triazole with Different Bicyclic Heteroaromatic Systems. Eur. J. Med. Chem. 2021, 216, 113331. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113331.

Rojas-Prats, E.; Martinez-Gonzalez, L.; Gonzalo-Consuegra, C.; Liachko, N. F.; Perez, C.; Ramírez, D.; Kraemer, B. C.; Martin-Requero, Á.; Perez, D. I.; Gil, C.; de Lago, E.; Martinez, A. Targeting Nuclear Protein TDP-43 by Cell Division Cycle Kinase 7 Inhibitors: A New Therapeutic Approach for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Eur. J. Med. Chem. 2021, 210. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112968.

Davies, M. P.; Benitez, R.; Perez, C.; Jakupovic, S.; Welsby, P.; Rzepecka, K.; Alder, J.; Davidson, C.; Martinez, A.; Hayes, J. M. Structure-Based Design of Potent Selective Nanomolar Type-II Inhibitors of Glycogen Synthase Kinase-3β. J. Med. Chem. 2021, 64 (3), 1497–1509. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01568.

González-Ruiz, V.; Cores, Á.; Martín-Cámara, O.; Orellana, K.; Cervera-Carrascón, V.; Michalska, P.; Olives, A. I.; León, R.; Martín, M. A.; Menéndez, J. C. Enhanced Stability and Bioactivity of Natural Anticancer Topoisomerase I Inhibitors through Cyclodextrin Complexation. Pharmaceutics 2021, 13 (10), 1609. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13101609.

Gürbüz, P.; Dokumacı, A. H.; Gündüz, M. G.; Perez, C.; Göger, F.; Paksoy, M. Y.; Yerer, M. B.; Ömür Demirezer, L. In Vitro Biological Activity of Salvia Fruticosa Mill. Infusion against Amyloid β-Peptide-Induced Toxicity and Inhibition of GSK-3β, CK-1δ, and BACE-1 Enzymes Relevant to Alzheimer’s Disease. Saudi Pharm. J. 2021, 29 (3), 236–243. https://doi.org/10.1016/j.jsps.2021.01.007

2020

Herrera-Arozamena, C.; Estrada-Valencia, M.; Martí-Marí, O.; Pérez, C.; de la Fuente Revenga, M.; Villalba-Galea, C. A.; Rodríguez-Franco, M. I. Optical Control of Muscular Nicotinic Channels with Azocuroniums, Photoswitchable Azobenzenes Bearing Two N-Methyl-N-Carbocyclic Quaternary Ammonium Groups. Eur. J. Med. Chem. 2020, 200, 112403. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112403.

Herrera-Arozamena, C.; Estrada-Valencia, M.; Pérez, C.; Lagartera, L.; Morales-García, J. A.; Pérez-Castillo, A.; Franco-Gonzalez, J. F.; Michalska, P.; Duarte, P.; León, R.; López, M. G.; Mills, A.; Gago, F.; García-Yagüe, Á. J.; Fernández-Ginés, R.; Cuadrado, A.; Rodríguez-Franco, M. I. Tuning Melatonin Receptor Subtype Selectivity in Oxadiazolone-Based Analogues: Discovery of QR2 Ligands and NRF2 Activators with Neurogenic Properties. Eur. J. Med. Chem. 2020, 190, 112090. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112090.

Codony, S.; Pujol, E.; Pizarro, J.; Feixas, F.; Valverde, E.; Loza, M. I.; Brea, J. M.; Saez, E.; Oyarzabal, J.; Pineda-Lucena, A.; Pérez, B.; Pérez, C.; Rodríguez-Franco, M. I.; Leiva, R.; Osuna, S.; Morisseau, C.; Hammock, B. D.; Vázquez-Carrera, M.; Vázquez, S. 2-Oxaadamant-1-Yl Ureas as Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors: In Vivo Evaluation in a Murine Model of Acute Pancreatitis. J. Med. Chem. 2020, 63 (17), 9237–9257. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00310.

Michalska, P.; Mayo, P.; Fernández-Mendívil, C.; Tenti, G.; Duarte, P.; Buendia, I.; Ramos, M. T.; López, M. G.; Menéndez, J. C.; León, R. Antioxidant, Anti-Inflammatory and Neuroprotective Profiles of Novel 1,4-Dihydropyridine Derivatives for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Antioxidants 2020, 9 (8), 650. https://doi.org/10.3390/antiox9080650.

Michalska, P.; Tenti, G.; Satriani, M.; Cores, A.; Ramos, M. T.; García, A. G.; Menéndez, J. C.; León, R. Aza‐CGP37157‐lipoic Hybrids Designed as Novel Nrf2‐inducers and Antioxidants Exert Neuroprotection against Oxidative Stress and Show Neuroinflammation Inhibitory Properties. Drug Dev. Res. 2020, 81 (3), 283–294. https://doi.org/10.1002/ddr.21618.

Espadinha, M.; Viejo, L.; Lopes, R. M. R. M.; Herrera-Arozamena, C.; Molins, E.; dos Santos, D. J. V. A.; Gonçalves, L.; Rodríguez-Franco, M. I.; Ríos, C. de los; Santos, M. M. M. Identification of Tetracyclic Lactams as NMDA Receptor Antagonists with Potential Application in Neurological Disorders. Eur. J. Med. Chem. 2020, 194, 112242. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112242.

Michalska, P.; Buendia, I.; Duarte, P.; FernandezMendivil, C.; Negredo, P.; Cuadrado, A.; López, M. G.; Leon, R. Melatonin-Sulforaphane Hybrid ITH12674 Attenuates Glial Response in Vivo by Blocking LPS Binding to MD2 and Receptor Oligomerization. Pharmacol. Res. 2020, 152, 104597. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104597.

González-Naranjo, P.; Pérez, C.; Girón, R.; Sánchez-Robles, E. M.; Martín-Fontelles, M. I.; Carrillo-López, N.; Martín-Vírgala, J.; Naves, M.; Campillo, N. E.; Páez, J. A. New Cannabinoid Receptor Antagonists as Pharmacological Tool. Bioorg. Med. Chem. 2020, 28 (19), 115672. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115672.

Campello, L.; Kutsyr, O.; Noailles, A.; Michalska, P.; Fernández-Sánchez, L.; Martínez-Gil, N.; Ortuño-Lizarán, I.; Sánchez-Sáez, X.; de Juan, E.; Lax, P.; León, R.; García, A. G.; Cuenca, N.; Maneu, V. New Nrf2-Inducer Compound ITH12674 Slows the Progression of Retinitis Pigmentosa in the Mouse Model Rd10. Cell. Physiol. Biochem. 2020, 54 (1), 142–159. https://doi.org/10.33594/000000210.

Di Martino, R. M. C.; Pruccoli, L.; Bisi, A.; Gobbi, S.; Rampa, A.; Martinez, A.; Pérez, C.; Martinez-Gonzalez, L.; Paglione, M.; Di Schiavi, E.; Seghetti, F.; Tarozzi, A.; Belluti, F. Novel Curcumin-Diethyl Fumarate Hybrid as a Dualistic GSK-3β Inhibitor/Nrf2 Inducer for the Treatment of Parkinson’s Disease. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11 (17), 2728–2740. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00363.

Cores, Á.; Piquero, M.; Villacampa, M.; León, R.; Menéndez, J. C. NRF2 Regulation Processes as a Source of Potential Drug Targets against Neurodegenerative Diseases. Biomolecules 2020, 10 (6), 904. https://doi.org/10.3390/biom10060904.

Nuñez-Borque, E.; González-Naranjo, P.; Bartolomé, F.; Alquézar, C.; Reinares-Sebastián, A.; Pérez, C.; Ceballos, M. L.; Páez, J. A.; Campillo, N. E.; Martín-Requero, Á. Targeting Cannabinoid Receptor Activation and BACE-1 Activity Counteracts TgAPP Mice Memory Impairment and Alzheimer’s Disease Lymphoblast Alterations. Mol. Neurobiol. 2020, 57 (4), 1938–1951. https://doi.org/10.1007/s12035-019-01813-4.

Michalska, P.; León, R. When It Comes to an End: Oxidative Stress Crosstalk with Protein Aggregation and Neuroinflammation Induce Neurodegeneration. Antioxidants 2020, 9 (8), 740. https://doi.org/10.3390/antiox9080740.

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AItenea Biotech (www.aitenea.es) Juan A. Páez (Asesor Científico)