Síntesis y desarrollo de nuevos radiotrazadores PET para el diagnóstico in vivo de la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías.

Cerebro humano

Neuronas

Ovillos de Tau

PHF Tau

Sensograma SPR

Las tauopatías son enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación de proteína tau en las neuronas. La más popular es la enfermedad de Alzheimer (EA), aunque existen otras tauopatías como la enfermedad de Pick y la parálisis supranuclear progresiva. En la actualidad, el diagnóstico de la EA sólo se puede confirmar mediante análisis postmortem tras autopsia. Existe, por tanto, la necesidad de investigar y desarrollar nuevas metodologías de diagnóstico temprano de la EA, que contribuyan a una mayor eficacia en el desarrollo de nuevos fármacos moduladores de la enfermedad.

EA a nivel patológico se caracteriza, principalmente, por la presencia de dos agregados diferentes de tipo proteico en el cerebro: β-amiloide, cuya acumulación forma las llamadas placas seniles (SP) en el medio extracelular y tau hiperfosforilada, depositada intracelularmente en forma de ovillos neurofibrilares (NFT). Debido a la coexistencia tanto de SP como NFT en el cerebro de pacientes con EA, ambos pueden ser considerados biomarcadores de la enfermedad. La función de la proteína tau, una vez fosforilada, es el ensamblaje y estabilización de los microtúbulos, unos filamentos que tienen una función estructural, y que en neuronas están específicamente relacionadas con las ramificaciones dendríticas. Cuando tau se hiperfosforila, comienza un proceso de agregación que da lugar a unos filamentos helicoidales insolubles (NFT), perdiendo su función estabilizadora de los microtúbulos. Esta desestabilización provoca finalmente la muerte neuronal y por tanto, la interrupción de la sinapsis con la consecuente pérdida de memoria en los pacientes.

Actualmente, los radiotrazadores PET más desarrollados son los correspondientes a β-amiloide. Algunos de estos radiotrazadores desarrollados para SPs, han mostrado también cierta capacidad para la detección de NFTs, pero su especificidad diferencial entre SPs y NFTs es baja. Por otro lado, estudios recientes apuntan a que la acumulación de tau está relacionada con la aparición de los primeros síntomas de la EA y que la densidad de los ovillos neurofibrilares está asociada con el avance de la enfermedad, al contrario que ocurre con β-amiloide. Además, la aparición de NFT en zonas diferentes y específicas del cerebro es un indicador del grado de avance en EA. Este hecho permite diferenciar entre las diferentes tauopatías. Por ello, en los últimos años, tau se ha convertido en un objetivo terapéutico importante para la detección de EA.

Nuestra estrategia se basa, por tanto, en la síntesis de nuevos compuestos de naturaleza heterocíclica, con una afinidad selectiva hacia los agregados de tau. Para ello diseñamos y sintetizamos las nuevas estructuras químicas y las evaluamos frente a los agregados de tau mediante estudios de SPR, estudios biológicos in vitro y RMN, seleccionando aquellos compuestos con las mejores afinidades. Posteriormente llevamos a cabo la radiosíntesis de los correspondientes productos marcados con 18F y evaluamos in vivo su potencial como radiotrazadores mediante tomografía de emisión de positrones (18F-PET). Adicionalmente realizamos la evaluación farmacológica de estos compuestos, incluyendo ensayos de afinidad y selectividad in vivo por los NFTs, estudios de lipofilia, toxicidad y metabolismo.

Este proyecto se lleva a cabo en colaboración con el Prof. Dr. Aurelio García Csaky y el Prof. Dr. Miguel Angel del Pozo, Catedráticos de la Universidad Complutense de Madrid, ambos del Instituto Pluridisciplinar (CTQ2014-52213-R). (http://www.ucm.es/ip-1/osap-index)

Referencias:

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  • Sánchez-Sancho, F.; Csákÿ, A. G. Synthesis 2016, 48, 2165-2177.
  • Roscales, S.; Sánchez, F.; Csákÿ, A. G. J. Org. Chem. 2015, 1754-1763.