Active Projects





- SAF2012-31035 "New mitochondrial protective drugs for the potential treatment of stroke and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's”.

- AP103952012 "Study of the therapeutic properties of melatonin-based drugs as innovative treatment for neurodegenerative diseases”.

- PIE-201280E074 "Diseño, síntesis y evaluación biológica preliminar de nuevos neuroprotectores mitocondriales".

- FCT-09-INC-0367 "Fármacos innovadores para la esclerosis múltiple".

- SAF2009-13015-CO2-00 "Fármacos neurogénicos como tratamiento innovador en enfermedades neurodegenerativas".

- RD07/0060/0015 "Red Española de Esclerosis Múltiple".

- PET2008_0245 "Descubrimiento de fármacos neurogénicos con potencial neuroreparador en la enfermedad de Párkinson".

- PPT-300000-2009-11 "Descubrimiento y desarrollo de fármacos eficaces para la esclerosis lateral amiotrofica".

- PIE-200480E532 "Identificación de nuevos prototipos como potenciales fármacos innovadores en enfermedades neurodegenerativas".

- SAF2006-01249 "Estrategias neuroprotectoras para la enfermedad de Alzheimer: fármacos multifuncionales activos en varias dianas terapéuticas del SNC".

- P-2006/SAL-0275 "Diseño, síntesis y desarrollo de fármacos neuroprotectores para las demencias tipo Alzheimer y vascular".

linea Back to top


SAF2012-31035 "New mitochondrial protective drugs for the potential treatment of stroke and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's".

MINECO Programa de Biomedicina. 1/01/2013 – 31/12/2015. IP: Dra. Mª Isabel Rodríguez Franco

Resumen:

Neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's) and stroke have in common a high mitochondrial oxidative stress that triggers other pathological cascades, which ultimately provoke the neuronal death. Thus, the development of effective neuroprotective drugs against the mitochondrial oxidative stress is an urgent need to combat these unmet diseases.

An increasing body of evidence supports the idea that targeting with a small molecule two or more of the pathological pathways leading to neuronal death could afford more effective neuroprotection than a single-targeted molecule. In addition, if the multifunctional molecule hits targets involved upstream in the neurotoxic cascade, such as the mitochondrial oxidative stress, it could become an effective disease-modifying drug that could delay or even prevent such pathologies. Recently, the proof-of-concept of the multi-target approach has been proved by several research groups, and some multifunctional candidates are now in clinical trials for the treatment of neurodegenerative diseases.

Based on these findings and in our good previous results, we currently work in the design, synthesis, and pharmacological evaluation of new mitochondrial neuroprotective drugs of multifunctional character for the potential treatment of stroke and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's.

linea
Back to top

AP103952012 "Study of the therapeutic properties of melatonin-based drugs as innovative treatment for neurodegenerative diseases".

Fundación de Investigación Médica Mutua Madrileña Automovilística. 14/09/2012 – 13/09/2015. IP: Dra. Mª Isabel Rodríguez Franco

Resumen:

Melatonin receptors are implicated in a plethora of physiological processes in mammals, being interesting targets in the search of innovative drugs for the treatment of neurodegenerative diseases. Recently, our group has patented new heterocyclic derivatives of melatonin, which have been evaluated in melatoninergic receptors (MT1 and MT2), obtaining potent ligands in the nanomolar range (Patents P201330427 y P201331402). These melatonin derivatives improve mitochondrial activity and are able to penetrate the central nervous system and therefore they are good candidates for the development of novel therapies for the treatment of neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease.



PIE-201280E074 "Diseño, síntesis y evaluación biológica preliminar de nuevos neuroprotectores mitocondriales".

CSIC Proyectos Intramurales Especiales. Abril 2012 - Abril 2015. IP: Dra. Ma Isabel Rodríguez Franco

Resumen:

Aunque las enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson y Huntington) y el ictus cerebral presentan diferente sintomatología y marcadores patológicos, tienen en común un elevado estrés oxidativo mitocondrial que provoca la disfunción y muerte neuronal. Por este motivo, el desarrollo de nuevos agentes capaces de modular los niveles de los radicales libres mitocondriales o de proteger a las neuronas de la excesiva producción de dichos radicales, es una buena estrategia terapéutica para el tratamiento de este tipo de enfermedades. Con este proyecto se pretende obtener nuevos neuroprotectores mitocondriales con mecanismo de acción innovador, partiendo de tres cabeza de serie de nuestro grupo denominados IQM-9.21, IQM-164 e IQM-308. Los dos primeros presentan una eficaz neuroprotección frente al estrés oxidativo mitocondrial, frente a tóxicos relacionados con la patología del Alzheimer (péptido beta-amiloide y tau hiperfosforilada) y frente a modelos de ictus, tanto in vitro como in vivo. La tercera familia está compuesta por nuevos compuestos heterocíclicos que son potentes ligandos de los receptores de melatonina MT1 y MT2, por lo que mejoran el metabolismo mitocondrial y protegen a las neuronas del daño provocado por el estrés oxidativo.



FCT-09-INC-0367 "Fármacos innovadores para la esclerosis múltiple".

FECYT Programa INNOCASH. Enero 2010- Diciembre 2011. I.P.: Dra. Ana Martinez

Resumen:

El objetivo del proyecto es el descubrimiento y desarrollo de fármacos innovadores para la Esclerosis Múltiple (EM) basados en la acción sobre nuevas dianas terapéuticas. Proponemos aquí los inhibidores selectivos de PDE7 y/o duales PDE4/PDE7, como nuevos fármacos eficaces para la misma, estando estos enzimas expresados en células inmunes, y en cerebro. Es una oportunidad competitiva y necesaria dada la falta de tratamientos eficaces actuales para la EM, siendo una necesidad médica y social.
Los procesos inflamatorios y regenerativos pueden ser modulados por el AMPc. Con esta hipótesis de trabajo y los resultados previos existentes en el grupo multidisciplinar de investigación, se propone la selección y optimización de un buen candidato a fármaco que actúe sobre la diana innovadora elegida, con eficacia en dos modelos animales diferentes y que tenga un perfil de seguridad y biodisponibilidad adecuado para ser desarrollado desde el punto de vista farmacéutico. Se pretende acompañar al candidato hasta la entrada en desarrollo clínico aportando biomarcadores adecuados para la selección de pacientes.

Back to top

SAF2009-13015-CO2-00 "Fármacos neurogénicos como tratamiento innovador en enfermedades neurodegenerativas".

MICINN Programa SAF. Noviembre 2009- Noviembre 2012. I.P.: Dra. Ana Martinez

Resumen:

Las enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, de Alzheimer o la esclerosis lateral amiotrófica, se caracterizan por la muerte neuronal en ciertas áreas determinadas del cerebro. Se cree que esta pérdida neuronal es la causa que provoca la pérdida cognitiva o de las funciones motoras que sufren este tipo de pacientes.

La neurogénesis se refiere al proceso por el cual se generan nuevas neuronas en el sistema nervioso. Los últimos descubrimientos sobre la existencia de neurogénesis en adultos pone de manifiesto la capacidad de reparación intrinseca que posee el sistema nervioso. Datos experimentales sugieren que muchos de los mecanismos implicados en neurodegeneración son igualmente importantes en el proceso regenerativo. Es más, muchos fármacos diseñados para bloquear la neurodegeneración por antagonismo o inhibición de algún proceso, pueden potencialmente dañar la neurogénesis endógena, haciendo que estos fármacos tengan muy pocas posibilidades en clínica. Mucho más importantes resultan los datos obtenidos sobre la estimulación de la neurogénesis por diferentes medios. Los resultados muestran una recuperación funcional de los animales en diferentes modelos de enfermedades neurodegenerativas. Por tanto, los fármacos que aumenten o estimulen la neuroregeneración representan un rayo de esperanza para el tratameinto de las enfermedades neurodegenerativas. El descubrimiento de fármacos de este tipo, denominados a partir de ahora fármacos neurogénicos, su diseño, síntesis y estudios biológicos en diferentes modelos in vitro e in vivo de enfermedades neurodegeneartivas, es el objetivo de este projecto. Las colaboraciones establecidas en este proyecto con diversos grupos extranjeros, nos permitirán probar los candidatos seleccionados, tanto por su perfil farmacológico como ADME, en diferentes modelos animales.
Pretendemos evaluar el aumento del potencial neurogénico tras la administración de los compuestos. En dichos modelos se determinarán diferentes parámetros de recuperación funcional y bioquímicos.

Back to top

RD07/0060/0015 "Red Española de Esclerosis Múltiple".

MICINN-ISCiii Programa RETICS. Mayo2009- Diciembre 2010. I.P.: Dr. P. Villoslada (IQM-IP: Dra. Ana Martinez)

Resumen:

Nuestro interés se centra en dos áreas inicialmente: A: Inhibidores alostéricos de GSK-3, en los que se pretende estudiar su eficacia anti-inflamatoria y por lo tanto su potencial terapéutico en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). También pretendemos estudiar su potencial neuroregenerador con especial incidencia en la potencial diferenciación de neuroesferas a oligodendrocitos, lo tendría un alto valor científico y terapéutico en la EM. Utilizamos como fuente de diversidad molecular nuestra quimioteca propia que consta de más de un millar de esqueletos biológicamente privilegiados y que ya ha dado resultados excelentes en diversos programas de descubrimiento de nuevos fármacos. Las técnicas de diseño computacional también las utilizamos en este programa teniendo definido un sitio de modulación alostérica en GSK-3. B. Inhibidores selectivos de PDE7 y duales PDE4/PDE7. En este programa se pretende realizar la prueba de concepto en modelos animales específicos de EM, tales como el de EAE y virus de theiller, que prueben el efecto de estos fármacos en la EM. La hipótesis de partida es que la modulación del AMPc intracelular regula los procesos inflamatorios, lo que convierte a estos fármacos en neuroprotectores. Ya se conocen datos de sobre-expresión de estos isoenzimas en modelos de EAE, y queda demostrar que esta es una nueva aproximación terapéutica para el tratamiento de esta patología. C.-Estando dentro de la red, y disponiendo de nuestra quimioteca de compuestos podemos implementar líneas de cribado molecular en las dianas farmacológicas identificadas como claves en la EM por los grupos de genómica de la REEM. Además pretendemos implementar una plataforma in vitro y experimental para el cribado de las moléculas activas en función de sus propiedades ADME y poder dotara las moléculas de un perfil de actividad y farmacéutico adecuado para su desarrollo comercial por transferencia a empresas del sector farmacéutico

Back to top

PET2008_0245 "Descubrimiento de fármacos neurogénicos con potencial neuroreparador en la enfermedad de Parkinson".

MICINN Programa TRACE. Enero 2009- Enero 2011. IP:: Dra. Ana Martinez

Resumen:

Una aproximación que últimamente está cobrando mucha fuerza en el campo de las enfermedades neurodegenerativas, es la posibilidad de activar los nichos neurogénicos endógenos del cerebro, fundamentalmente la zona subgranular del giro dentado del hipocampo y la zona subventricular, mediante el uso de diferentes fármacos con el objetivo de reemplazar aquellas neuronas que resultan dañadas, y eventualmente acaban muriendo, durante el desarrollo de dichas enfermedades. En concreto, si fuésemos capaces de inducir la diferenciación de células madre a neuronas dopaminérgicas, tendríamos una herramienta terapéutica muy importante en la enfermedad de Parkinson.

El proyecto aquí presentado se centra en el descubrimiento de nuevos fármacos con potencial neurogénico capaces de diferenciar células madre neurales, aisladas de ratas adultas, hacia un fenotipo neuronal. Utilizaremos también la línea HUES9 como modelo de diferenciación a neuronas dopaminérgicas. Por último utilizaremos la línea de neuroblastoma humana SH-SY5Y como modelo de muerte neuronal mediada por la neurotoxina inductora de parkinsonismo 6-hidroxidopamina (6-OHDPA) para estudiar el efecto neuroprotector de los fármacos seleccionados. Como fuente de quimio diversidad se utilizarán principios activos novedosos, propiedad de nuestro laboratorio (tales como inhibidores de quinasas y de fosfodiesterasas) así como nuestra propia quimioteca rica en estructuras químicas privilegidas desde el punto de vista farmacológico. El cribado solo se llevará a cabo con aquellas moléculas cuyo indice de Lipinski avale una administración oral y con un logP compatible con el paso de la barrera hematoencefálica. En el segundo año de proyecto se plantea una prueba de concepto in vivo que avale los datos obtenidos in vitro.

Back to top

PPT-300000-2009-11 "Descubrimiento y desarrollo de fármacos eficaces para la esclerosis lateral amiotrofica".

MICINN Proyectos Investigación Aplicada. Noviembre 2009- Diciembre 2011. IP: Dra. Francisca Vicente (IQM-IP.: Ana Martinez)

Resumen:

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurológica progresiva, de causa aún desconocida y evolución clínica muy variable, que cursa con degeneración progresiva de las moto-neuronas, células nerviosas que controlan el movimiento de la musculatura voluntaria y están localizadas en el cerebro y en la médula espinal. Este mismo proceso neurodegenerativo ocurre en otras enfermedades como la Atrofia Muscular Espinal, la Esclerosis Lateral Primaria (ELP) y la Enfermedad de Kennedy. Todas ellas son enfermedades neurodegenerativas que se encuentran clasificadas como enfermedades raras según la federación de enfermedades raras y el Instituto de Salud Carlos III.

El presente proyecto nace de una colaboración entre el Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad Complutense de Madrid y la Fundación Medina y está encaminado en proponer un tratamiento eficaz para ELA. Concretamente está basado en la experiencia previa de los participantes en la química de productos naturales, la tecnología de cribado de alto rendimiento y en el desarrollo de nuevos inhibidores de enzima glicógeno sintasa quinasa, GSK-3.. Planteamos una estrategia basada en (1) una aproximación racional utilizando un cribado de alto rendimiento frente a 3 dianas implicadas en ELA: receptores de glutamato, antioxidantes y GSK-3 (2) el análisis químico médico de los compuestos identificados con interés (3) caracterización y evaluación de dichos compuestos en ensayos de ADME y en un modelo animal de ELA esporádica.

El objetivo último es la identificación de compuestos con actividad frente a ELA que presenten propiedades farmacológicas adecuadas para su utilización en estudios in vivo y preclínicos.

Back to top

PIE-200480E532 "Identificación de nuevos prototipos como potenciales fármacos innovadores en enfermedades neurodegenerativas".

CSIC Proyectos Intramurales Especiales. Octubre 2008- Octubre 2010. IP:: Dra. Ana Martinez

Resumen:

Las enfermedades neurodegenerativas (EN) se definen como enfermedades de causa desconocida, que se caracterizan por el curso progresivo de ciertos síntomas reflejo de la desintegración paulatina de una parte o partes del sistema nervioso. Las EN no tienen un tratamiento eficaz y todas las actuaciones terapéuticas actuales son sintomáticas y paliativas en todas ellas.

Con este proyecto se pretende impulsar la identificación de nuevos prototipos estructurales, con mecanismos de acción novedosos, que puedan representar futuros fármacos modificadores de las patologías de Parkinson, Alzheimer y esclerosis múltiple. En concreto nos centraremos inicialmente en la identificación de nuevos inhibidores del enzima GSK-3 como compuestos neuroprotectores y neurogenicos en la enfermedad de Parkinson. Asimismo, identificaremos nuevos compuestos inhibidores de fosfodiesterasas (PDEs) expresadas en cerebro (PDE7, PDE4, PDE10 entre otras) como fármacos potenciales para la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson. Dado la implicación de las PDEs en la plasticidad neuronal, también evaluaremos el potencial de estos compuestos para la enfermedad de Alzheimer.

La búsqueda de estos nuevos prototipos se llevará a cabo por una doble vía: el cribado molecular de nuestra quimioteca de compuestos biológicamente privilegiados frente a los receptores elegidos, y el diseño racional de nuevos ligandos efectivos a partir de la estructura tridimensional de los enzimas. En este punto, también utilizaremos redes neuronales entrenadas previamente para la predicción de la actividad biológica previa a la síntesis.

Back to top

SAF2006-01249 "Estrategias neuroprotectoras para la enfermedad de Alzheimer: fármacos multifuncionales activos en varias dianas terapéuticas del SNC".

MICINN Programa SAF. Octubre 2006 - Marzo 2010. IP: Dra. Mª Isabel Rodríguez Franco

Resumen:

Este proyecto se centra en el diseño, síntesis y evaluación farmacológica de nuevas moléculas multifuncionales activas en varias dianas neuronales de interés: modulación de neurotransmisores y del péptido beta-amiloide, captura de radicales libres y activación de enzimas antioxidantes endógenas.

Back to top

P-2006/SAL-0275 "Diseño, síntesis y desarrollo de fármacos neuroprotectores para las demencias tipo Alzheimer y vascular".

Comunidad de Madrid. Programa de Actividades de I+D entre Grupos de Investigación en Biociencias. Enero 2007 - Diciembre 2010. IP: Dr. A. G. García (IQM-IP: Dra. Mª Isabel Rodríguez Franco)

Resumen:

El objetivo de este proyecto es la obtención de nuevos fármacos neuroprotectores, de naturaleza híbrida entre inhibidores de acetilcolinesterasa, moduladores de canales de calcio y captadores de radicales libres. Se buscan compuestos con un doble o triple mecanismo de acción para mejorar no sólo los síntomas de la demencia sino también para retrasar su evolución hacia formas más avanzadas.