Las enfermedades parasitarias protozoarias y helmínticas afectan a más de 3 mil millones de personas en todo el mundo, principalmente en áreas tropicales y subtropicales. Estas enfermedades también tienen una alta prevalencia en animales provocando grandes pérdidas a nivel sanitario, social y económico en los países menos desarrollados. El desarrollo de vacunas es un objetivo no alcanzado y los medicamentos que se usan actualmente para las enfermedades parasitarias protozoarias, como la tripanosomiasis africana humana (HAT o enfermedad del sueño) o la tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas) son antiguos, muchos de los cuales datan de la época colonial. Estos medicamentos tienen baja eficacia, a veces graves) efectos secundarios, protocolos de administración complejos y precios altos que no son asequibles para los países afectados. Además, la fármaco-resistencia es cada vez más común. Por lo tanto, es urgente desarrollar nuevos medicamentos contra estas enfermedades.
Nuestro grupo está interesado en la búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos contra los parásitos protozoarios del género Trypanosoma (Trypanosoma brucei y Trypanosoma cruzi), Plasmodium, Leishmania y Trichomonas.
Quimioterapia antiparasitaria
Síntesis y optimización de prototipos derivados de nitroindazol y nitroquinoxalina activos frente a Leishmania, T. cruzi y T. vaginalis.
Estudio del metabolismo y mecanismo de acción de los nitroderivados y de las dianas de los parásitos con las que interactúan.
Descubrimiento de nuevas moléculas activas frente a protozoos patógenos mediante cribado in silico.
Síntesis y optimización de prototipos catiónicos activos frente a parásitos kinetoplástidos.
Estudio de sus propiedades físico-químicas (pKa, logP, solubilidad).
Estudio del mecanismo de acción y de las dianas con las que interactúan (mitocondria, kDNA, TAO…).
Estudio de la unión a ADN por métodos biofísicos (UV, SPR).
Síntesis de hidroxiquinonas antiparasitarias y antitumorales.
Compuestos catiónicos dirigidos a la mitocondria de los parásitos protozoarios
1) Ebiloma, G.; Balogun, E.; Cueto‐Díaz, E.; De Koning, H.; Dardonville, C. Alternative oxidase inhibitors: Mitochondrion‐targeting as a strategy for new drugs against pathogenic parasites and fungi. Med. Res. Rev. 2019, DOI: 10.1002/med.21560.
2) Meco Navas, A; Ebiloma, GU; Martín Domínguez, A; Martínez Benayas, I; Cueto-Diaz, EJ; Saud Alhejely, A; Balogun, EO; Saito, M; Matsui, M; Arai, N; Shiba, T; Harada, S; de Koning, HP; Dardonville, C. SAR of 4-Alkoxybenzoic acid inhibitors of the trypanosome alternative oxidase. ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 923-928.
3) Ebiloma, G. U.; Díaz Ayuga, T.; Balogun, E. O.; Gil, L. A.; Donachie, A.; Kaiser, M.; Herraiz, T.; Inaoka, D. K.; Shiba, T.; Harada, S.; Kita, K.; de Koning, H. P.; Dardonville, C. Inhibition of trypanosome alternative oxidase without its N-terminal mitochondrial targeting signal (ΔMTS-TAO) by cationic and non-cationic 4-hydroxybenzoate and 4-alkoxybenzaldehyde derivatives active against T. brucei and T. congolense. Eur. J. Med. Chem. 2018, 150, 385-402.
4) C. Fonseca-Berzal, A. Ibáñez-Escribano, N. Vela, J. Cumella, J. J. Nogal-Ruiz, J. A. Escario, P. B. da Silva, M. M. Batista, M. N. C. Soeiro, S. Sifontes-Rodríguez, A. Meneses-Marcel, A. Gómez-Barrio, V. J. Arán, Antichagasic, leishmanicidal and trichomonacidal activity of 2-benzyl-5-nitroindazole-derived amines, ChemMedChem 2018, 13, 1246-1259.
5) A. Meneses-Marcel, Y. Marrero-Ponce, A. Ibáñez-Escribano, A. Gómez-Barrio, J. A. Escario, S. J. Barigye, E. Terán, C. R. García-Jacas, Y. Machado-Tugores, J. J. Nogal-Ruiz, V. J. Arán-Redó, Drug repositioning for novel antitrichomonas from known antiprotozoan drugs using hierarchical screening, Fut. Med. Chem. 2018, 10, 863-878.
6) R. Martín-Escolano, B. Aguilera-Venegas, C. Marín, Á. Martín-Montes, J. Martín-Escolano, E. Medina-Carmona, V. J. Arán, M. Sánchez-Moreno, Synthesis and biological in vitro and in vivo evaluation of 2-(5-nitro-1-indazolyl)ethylamines and related compounds as potential Chagas disease therapeutic alternative, ChemMedChem 2018, 13, 2104-2118.
7) C. Fonseca-Berzal, V. J. Arán, J. A. Escario, A. Gómez-Barrio, Experimental models in Chagas disease: a review of the methodologies applied for screening compounds against Trypanosoma cruzi. Parasitol Res. 2018, 117, 3367-3380.
8) Millan, C.; Acosta-Reyes, F.; Lagartera, L.; Ebiloma, G.; Lemgruber, L.; Nué Martinez, J.J.; Saperas, N.; Dardonville, C.; de Koning, H.; Campos, J.L. Functional and structural analysis of AT-specific minor groove binders that disrupt DNA-protein interactions and cause disintegration of the Trypanosoma brucei kinetoplast. Nucleic Acids Res. 2017, 45, 8378-8391.
9) Fueyo González, F. J.; Ebiloma, G. U.; Izquierdo García, C.; Bruggeman, V.; Sánchez Villamañán, J. M.; Donachie, A.; Balogun, E. O.; Inaoka, D. K.; Shiba, T.; Harada, S.; Kita, K.; de Koning, H. P.; Dardonville, C. Conjugates of 2,4-dihydroxybenzoate and salicylhydroxamate and lipocations display potent anti-parasite effects by efficiently targeting the Trypanosoma brucei and Trypanosoma congolense mitochondrion. J. Med. Chem. 2017, 60, 1509–1522.
