Nuevos fármacos selectivos frente a células madre tumorales. Una nueva aproximación para el tratamiento del cáncer.

La enorme variabilidad intra e intertumoral existente es la principal causa del fracaso terapéutico y pone en evidencia la ausencia de terapias antitumorales específicas para cada tipo y subtipo de enfermedad oncológica. La heterogeneidad fenotípica y funcional existente entre los diferentes cánceres se da no sólo a nivel de tumores procedentes de diversos tejidos, sino que se produce incluso entre aquellos que provienen del mismo órgano (heterogeneidad intertumoral). El sorprendente escenario de la heterogeneidad tumoral se complica enormemente al ponerse de manifiesto que estas variaciones también tienen lugar dentro de un mismo tumor (heterogeneidad intratumoral). Numerosos trabajos de investigación de los últimos años han demostrado una clara relación entre las vías que controlan la capacidad de autorrenovación de las células tumorales y la propia etiologia de la enfermedad oncológica.

En la actualidad, el modelo de las Células Iniciadoras de Tumores, ó Cancer Stem Cells (CSC), es el principal modelo existente para explicar cómo se originan, mantienen y expanden los tumores, así como sus mecanismos para evadir los tratamientos dando lugar a recidivas o metástasis. Este modelo postula que únicamente una subpoblación celular, con las características de autorrenovación y diferenciación atribuidas a células madre, sería capaz de generar y mantener el tumor.

La presencia de CSC en la mayoría de los principales tipos de cáncer parece ser una de las principales causas del fracaso de las terapias oncológicas actuales tanto a nivel de prevención de la progresión tumoral como en la aparición de recidivas, por lo que la eliminación de esta subpoblación mediante el empleo de fármacos que actúen selectiva y eficazmente sobre la misma, supone un paso esencial para la obtención de una cura eficaz.

Por otro lado, numerosos trabajos de investigación han demostrado la existencia de una clara relación entre los diversos factores de transcripción que se activan ante la hipoxia tisular y las vías que controlan la capacidad de autorrenovación de las células, sugiriendo así un papel esencial del Factor Inducible por Hipoxia (Hypoxia Inducible Factor, HIF) en la oncogénesis a través de la generación o expansión de las CSC. Por lo tanto, la biología de las proteínas HIF ha evolucionado en la última década desde su papel en la angiogénesis del tumor, hasta la misma etiología de la enfermedad oncológica.

La estrategia de nuestro grupo de investigación se enfoca en las síntesis de compuestos no tóxicos que inhiben la actividad de HIF y SOX-2 interfiriendo con la formación de oncoesferas, células tumorales que en condiciones de cultivo pierden la adhesión formando esferas tridimensionales que están admitidas como CSC capaces de iniciar los tumores en modelos animales de enfermedad oncológica. El factor de transcripción SOX-2, regulado por HIF2α, es un marcador embrionario que se asocia a las formas más indiferenciadas del cáncer de mama y de gliomas, siendo a su vez el responsable funcional de la formación de oncoesferas en los cultivos in vitro de líneas celulares tumorales.

Este proyecto se lleva a cabo en colaboración con el Dr. José María Sánchez-Puelles, Investigador Científico, del Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC (CIB). (https://www.cib.csic.es/es/departamentos/medicina-celular-y-molecular/farmacologia-molecular)