Neurofármacos

La actividad investigadora del Grupo de Neurofármacos del Instituto de Química Médica se centra en el diseño, síntesis, evaluación biológica y posterior optimización de entidades químicas estructuralmente diversas para el tratamiento de enfermedades neurológicas. Estamos especialmente interesados en el desarrollo de innovadores neurofármacos con propiedades neurogénicas y/o fotoactivables, en los campos de la Medicina Regenerativa y la Fotofarmacología, respectivamente.

La Medicina Regenerativa es una de las aproximaciones terapéuticas más innovadoras para el tratamiento de diferentes patologías. Sin lugar a dudas, será un pilar de la medicina del futuro, aunque hoy en día todavía existen obstáculos que superar, como el desarrollo de terapias eficaces para el sistema nervioso. La regeneración de los tejidos dañados por un accidente (ej., traumatismo o accidente cerebrovascular), por enfermedades neurodegenerativas (ej., Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica) o enfermedades psiquiátricas (ej., trastornos del estado de ánimo, ansiedad, depresión mayor) sería un gran avance para lograr la cura definitiva de estas patologías. De hecho, el descubrimiento de la existencia de nichos de células madre neurales en el cerebro humano adulto abre la puerta al desarrollo de pequeñas moléculas como terapias regeneradoras para estas patologías. Nuestro grupo está interesado en contribuir a la Medicina Regenerativa mediante el descubrimiento de nuevos fármacos capaces de promover la neuro-regeneración mediante la estimulación endógena de la neurogénesis cerebral.

Existen numerosas dianas biológicas y cascadas de señalización implicadas en la neurogénesis, aunque la mayoría aún no se han determinado. Por este motivo, inicialmente hemos centrado nuestros proyectos y recursos en procesos biológicos con diferente grado de conocimiento sobre su participación en la plasticidad neuronal. Hemos elegido los receptores de melatonina, serotonina, cannabinoides y nicotina, así como las vías Wnt/beta-catenina y Nrf2-ARE (factor nuclear Nrf2-activación de las respuestas antioxidante y protectora) como posibles dianas neurogénicas. Todos estos receptores farmacológicos están involucrados en la patología de las enfermedades neurodegenerativas y mentales, y algunos de ellos pueden ejercer acciones neuroprotectoras a través de propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y anti-excitatorias.

La Fotofarmacología ha crecido de manera impresionante en la última década y los hallazgos recientes en áreas tan diversas como la química, la biología y la farmacia continúan proporcionando nuevas pruebas de su potencial terapéutico. La Fotofarmacología se basa en el uso de fármacos que pueden activarse y desactivarse selectivamente con la irradiación de luz a diferentes longitudes de onda. El uso de luz proporciona un ajuste fino en el control de la administración de estos fármacos, con una alta resolución espacial y temporal. La fotoactivación/desactivación se puede lograr dentro del organismo mediante compuestos fluorescentes activados, o desde el exterior utilizando fibras ópticas mínimamente invasivas, con el fin de suministrar fotones para la excitación en tejidos específicos. Por lo tanto, los medicamentos foto-conmutables que se pueden activar y desactivar por su interacción con luz pueden evitar efectos secundarios sistémicos, comúnmente asociados a los medicamentos convencionales.

Actualmente, nuestro grupo está involucrado en el desarrollo de medicamentos foto-conmutables que actúan en diferentes tipos de canales iónicos, como los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) y los canales selectivos de potasio (Kv) dependientes de voltaje.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Nuevos fármacos frente a COVID-19: Cribado de las quimiotecas del grupo en una plataforma de screening frente a SARS-CoV-2 y posterior optimización mediante diseño racional asistido por ordenador.

Diseño racional, síntesis, evaluación farmacológica y posterior optimización de fármacos innovadores para enfermedades neurológicas. Utilizamos el diseño racional asistido por ordenador para guiar la generación de nuevas familias de fármacos multifuncionales capaces de actuar en diferentes dianas farmacológicas (receptores de melatonina, serotonina, nicotina y cannabinoides, BACE-1, GSK-3beta, Nrf2, etc.)

Creación y cribado de una quimioteca propia compuesta por unos 1.500 productos con estructuras privilegiadas para actuar en el sistema nervioso. Como resultado de los proyectos del grupo en los últimos años sobre enfermedades neurodegenerativas, hemos creado una colección computarizada de compuestos con estructuras privilegiadas para actuar en el sistema nervioso, que ya ha producido resultados muy positivos. Así por ejemplo, después de una campaña de cribado en modelos celulares de estrés oxidativo, se desarrollaron dos familias de fármacos neuroprotectores mitocondriales multifuncionales, que primero se patentaron y luego se publicaron en reconocidas revistas científicas.

Desarrollo de herramientas biológicas y farmacológicas de especial interés para nuestras líneas de investigación, como métodos in vitro/in silico para evaluar propiedades biológicas y farmacocinéticas (ej., absorción oral y penetración en el SNC). Además, desarrollamos sondas fluorescentes para la visualización de receptores de membrana.

PUBLICACIONES SELECCIONADAS
Cores, A.; Abril, S.; Michalska, P.; Duarte, P.; Olives, A. I.; Martín, M. A.; Villacampa, M.; León, R.; and Menéndez, J. C. Bisavenathramide analogues as Nrf2 inductors and neuroprotectors in “in vitro” models of oxidative stress and hyperphosphorylation. Antioxidants, 2021, aceptado JCR Impact Factor (2019): 5.014 (D1).

Rodríguez-Franco, M. I. entre otros autores, CSIC White Paper – Scientific Challenges 2050 Volume 5. Brain, Mind & Behavior. ISBN 978-84-00-10746-8 (https://digital.csic.es/handle/10261/221194) Published on April 30, 2021.

Codony, S.; Calvó-Tusell, C.; Valverde, E.; Osuna, S.; Morisseau, C.; Loza, M. I.; Brea, J.; Pérez, C.; Rodríguez-Franco, M. I.; Pizarro-Delgado, J.; Corpas, R.; Griñán-Ferré, C.; Pallàs, M.; Sanfeliu, C.; Vázquez-Carrera, M.; Hammock, B. D.; Feixas, F.; Vázquez, S. From the Design to the In Vivo Evaluation of Benzohomoadamantane-Derived Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors for the Treatment of Acute Pancreatitis. J. Med. Chem. 2021, 64 (9), 5429–5446. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01601. JCR Impact Factor (2019): 6.205 (D1 – 3/61 – Medicinal Chemistry).

Duarte, P.; Cuadrado, A.; and León, R. Monoamine Oxidase Inhibitors: from classic to new clinical approaches. Handbook of Experimental Pharmacology, 2021, 264, 164-259. https://doi.org/10.1007/164_2020_384. Capitulo de Libro.

Delogu, G. L.; Kumar, A.; Gatto, G.; Bustelo, F.; Saavedra, L. M.; Rodríguez-Franco, M. I.; Laguna, R.; Viña, D. Synthesis and in Vitro Study of Nitro- and Methoxy-2-Phenylbenzofurans as Human Monoamine Oxidase Inhibitors. Bioorg. Chem. 2021, 104616. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2020.104616

Rojas-Prats, E.; Martinez-Gonzalez, L.; Gonzalo-Consuegra, C.; Liachko, N. F.; Perez, C.; Ramírez, D.; Kraemer, B. C.; Martin-Requero, Á.; Perez, D. I.; Gil, C.; de Lago, E.; Martinez, A. Targeting Nuclear Protein TDP-43 by Cell Division Cycle Kinase 7 Inhibitors: A New Therapeutic Approach for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Eur. J. Med. Chem. 2021, 210. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112968

Codony, S.; Pujol, E.; Pizarro, J.; Feixas, F.; Valverde, E.; Loza, M. I.; Brea, J. M.; Saez, E.; Oyarzabal, J.; Pineda-Lucena, A.; Pérez, B.; Pérez, C.; Rodríguez-Franco, M. I.; Leiva, R.; Osuna, S.; Morisseau, C.; Hammock, B. D.; Vázquez-Carrera, M.; Vázquez, S. 2-Oxaadamant-1-Yl Ureas as Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors: In Vivo Evaluation in a Murine Model of Acute Pancreatitis. J. Med. Chem. 2020, 63 (17), 9237–9257. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00310. JCR Impact Factor (2019): 6.205 (D1 – 3/61 – Medicinal Chemistry).

Michalska, P.; Mayo, P.; Fernández-Mendívil, C.; Tenti, G.; Duarte, P.; Buendia, I.; Ramos, M. T.; López, M. G.; Menéndez, J. C.; León, R. Antioxidant, Anti-Inflammatory and Neuroprotective Profiles of Novel 1,4-Dihydropyridine Derivatives for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Antioxidants 2020, 9 (8), 650. https://doi.org/10.3390/antiox9080650. JCR Impact Factor (2019): 5.014 (D1).

Michalska, P.; Tenti, G.; Satriani, M.; Cores, A.; Ramos, M. T.; García, A. G.; Menéndez, J. C.; León, R. Aza‐CGP37157‐lipoic Hybrids Designed as Novel Nrf2‐inducers and Antioxidants Exert Neuroprotection against Oxidative Stress and Show Neuroinflammation Inhibitory Properties. Drug Dev. Res. 2020, 81 (3), 283–294. https://doi.org/10.1002/ddr.21618. JCR Impact Factor (2019): 1.902 (Q3).

Lassagne, F.; Duguépéroux, C.; Roca, C.; Perez, C.; Martinez, A.; Baratte, B.; Robert, T.; Ruchaud, S.; Bach, S.; Erb, W.; Roisnel, T.; Mongin, F. From Simple Quinoxalines to Potent Oxazolo[5,4- f ]Quinoxaline Inhibitors of Glycogen-Synthase Kinase 3 (GSK3). Org. Biomol. Chem. 2020, 18 (1), 154–162. https://doi.org/10.1039/C9OB02002K.

Espadinha, M.; Viejo, L.; Lopes, R. M. R. M.; Herrera-Arozamena, C.; Molins, E.; dos Santos, D. J. V. A.; Gonçalves, L.; Rodríguez-Franco, M. I.; Ríos, C. de los; Santos, M. M. M. Identification of Tetracyclic Lactams as NMDA Receptor Antagonists with Potential Application in Neurological Disorders. Eur. J. Med. Chem. 2020, 194, 112242. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112242. JCR Impact Factor (2019): 5.572 (D1 – 5/61 – Medicinal Chemistry).

Michalska, P.; Buendia, I.; Duarte, P.; FernandezMendivil, C.; Negredo, P.; Cuadrado, A.; López, M. G.; Leon, R. Melatonin-Sulforaphane Hybrid ITH12674 Attenuates Glial Response in Vivo by Blocking LPS Binding to MD2 and Receptor Oligomerization. Pharmacol. Res. 2020, 152, 104597. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104597. JCR Impact Factor (2019): 5.893 (D1).

González-Naranjo, P.; Pérez, C.; Girón, R.; Sánchez-Robles, E. M.; Martín-Fontelles, M. I.; Carrillo-López, N.; Martín-Vírgala, J.; Naves, M.; Campillo, N. E.; Páez, J. A. New Cannabinoid Receptor Antagonists as Pharmacological Tool. Bioorg. Med. Chem. 2020, 28 (19), 115672. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2020.115672. JCR Impact Factor (2019): 3.073 (Q2 – 26 – Medicinal Chemistry).

Campello, L.; Kutsyr, O.; Noailles, A.; Michalska, P.; Fernández-Sánchez, L.; Martínez-Gil, N.; Ortuño-Lizarán, I.; Sánchez-Sáez, X.; de Juan, E.; Lax, P.; León, R.; García, A. G.; Cuenca, N.; Maneu, V. New Nrf2-Inducer Compound ITH12674 Slows the Progression of Retinitis Pigmentosa in the Mouse Model Rd10. Cell. Physiol. Biochem. 2020, 54 (1), 142–159. https://doi.org/10.33594/000000210. JCR Impact Factor (2019): 5.500 (Q1).

Di Martino, R. M. C.; Pruccoli, L.; Bisi, A.; Gobbi, S.; Rampa, A.; Martinez, A.; Pérez, C.; Martinez-Gonzalez, L.; Paglione, M.; Di Schiavi, E.; Seghetti, F.; Tarozzi, A.; Belluti, F. Novel Curcumin-Diethyl Fumarate Hybrid as a Dualistic GSK-3β Inhibitor/Nrf2 Inducer for the Treatment of Parkinson’s Disease. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11 (17), 2728–2740. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00363.

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Herrera-Arozamena, C.; Estrada-Valencia, M.; Martí-Marí, O.; Pérez, C.; de la Fuente Revenga, M.; Villalba-Galea, C. A.; Rodríguez-Franco, M. I. Optical Control of Muscular Nicotinic Channels with Azocuroniums, Photoswitchable Azobenzenes Bearing Two N-Methyl-N-Carbocyclic Quaternary Ammonium Groups. Eur. J. Med. Chem. 2020, 200, 112403. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112403. JCR Impact Factor (2019): 5.572 (D1 – 5/61 – Medicinal Chemistry).

Nuñez-Borque, E.; González-Naranjo, P.; Bartolomé, F.; Alquézar, C.; Reinares-Sebastián, A.; Pérez, C.; Ceballos, M. L.; Páez, J. A.; Campillo, N. E.; Martín-Requero, Á. Targeting Cannabinoid Receptor Activation and BACE-1 Activity Counteracts TgAPP Mice Memory Impairment and Alzheimer’s Disease Lymphoblast Alterations. Mol. Neurobiol. 2020, 57 (4), 1938–1951. https://doi.org/10.1007/s12035-019-01813-4. JCR Impact Factor (2019): 4.50 (Q1 – 46 – Neurosciences).

Herrera-Arozamena, C.; Estrada-Valencia, M.; Pérez, C.; Lagartera, L.; Morales-García, J. A.; Pérez-Castillo, A.; Franco-Gonzalez, J. F.; Michalska, P.; Duarte, P.; León, R.; López, M. G.; Mills, A.; Gago, F.; García-Yagüe, Á. J.; Fernández-Ginés, R.; Cuadrado, A.; Rodríguez-Franco, M. I. Tuning Melatonin Receptor Subtype Selectivity in Oxadiazolone-Based Analogues: Discovery of QR2 Ligands and NRF2 Activators with Neurogenic Properties. Eur. J. Med. Chem. 2020, 190, 112090. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112090. JCR Impact Factor (2019): 5.572 (D1 – 5/61 – Medicinal Chemistry).

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Estrada Valencia, M.; Herrera-Arozamena, C.; Pérez, C.; Morales-García, J. A.; Pérez-Castillo, A.; Laurini, E.; Pricl, S.; Ramos., E.; Romero, A.; Viña, D.; Rodríguez-Franco, M. I. New flavonoid – N,N-dibenzyl(N-methyl)amine hybrids: Multi-target-directed agents for Alzheimer´s disease endowed with neurogenic properties. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2019, 34, 712–727 (DOI: 10.1080/14756366.2019.1581184).

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Estrada Valencia, M.; Herrera-Arozamena, C.; de Andrés, L.; Pérez, C.; Morales-García, J. A.; Pérez-Castillo, A.; Ramos, E.; Romero, A.; Viña, D.; Yáñez, M.; Laurini, E.; Pricl, S.; Rodríguez-Franco, M. I. Neurogenic and neuroprotective donepezil-flavonoid hybrids with sigma-1 affinity and inhibition of key enzymes in Alzheimer’s disease. Eur. J. Med. Chem. 2018, 156, 534-553 (DOI: 10.1016/j.ejmech.20168.07.026).

Del Cerro, P.; Alquézar, C.; Bartolomé, F.; González-Naranjo, P.; Pérez, C.; Carro, E.; Páez, J. A.; Campillo, N. E.; Martín-Requero, A. Activation of the cannabinoid type 2 receptor by a novel indazole derivative normalizes the survival pattern of lymphoblasts from patients with late-onset Alzheimer’s disease. CNS Drugs 2018, 32 (6), 579-591 (DOI: 10.1007/s40263-018-0515-7).

Páez, J. A.; Campillo, N. E. Innovative therapeutic potential of cannabinoid receptors as targets in Alzheimer’s disease and less well-known diseases. Curr. Med. Chem. 2018, 25, 1-38 (DOI: 10.2174/0929867325666180226095132).

Roca, C.; Requena, C.; Sebastian-Perez, V.; Malhotra, S.; Radoux, C.; Pérez, C.; Martinez, A.; Páez, J. A.; Blundell, T. L.; Campillo, N. E. Identification of new allosteric sites and modulators of AChE through computational and experimental tools. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2018, 33, 1034-1047 (DOI: 10.1080/14756366.2018.1476502).

Morales-García, J.A.; de la Fuente-Revenga, M.; Alonso-Gil, S.; Rodríguez-Franco, M. I.; Feilding, A.; Pérez-Castillo, A.; Riba, J. The alkaloids of Banisteriopsis caapi, the plant source of the Amazonian hallucinogen Ayahuasca, stimulate adult neurogenesis in vitro. Sci. Rep. 2017, 7 (1): 5309 (DOI: 10.1038/s41598-017-05407-9). De acuerdo con la Editorial del Grupo Nature, este trabajo tiene una puntuación Altmetric (que calcula una puntuación basada en la atención on line que recibe un artículo) de 59 y se encuentra en el percentil 95 de los artículos publicados de edad similar en todas las revistas científicas (https://www.nature.com/articles/s41598-017-05407-9/metrics, datos a 20/02/2019).

Estrada, M.; Pérez, C.; Soriano, E.; Laurini, E.; Romano, M.; Pricl, S.; Morales-García, J. A.; Pérez-Castillo, A.; Rodríguez-Franco, M. I. New neurogenic lipoic-based hybrids as innovative Alzheimer’s drugs with sigma-1 agonism and beta-secretase inhibition. Future Med. Chem. 2016, 8 (11), 1191-1207 (DOI: 10.4155/fmc-2016-0036).

de la Fuente Revenga, M.; Herrera-Arozamena, C.; Fernández-Sáez, N.; Barco, G.; García-Orue, I.; Sugden, D.; Rivara, S.; Rodríguez-Franco, M. I. New coumarin-based fluorescent melatonin ligands. design, synthesis and pharmacological characterization. Eur. J. Med. Chem. 2015, 103, 370-373 (DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.09.003).

de la Fuente Revenga, M.; Fernández-Sáez, N.; Herrera-Arozamena, C.; Morales-García, J. A.; Alonso-Gil, S.; Pérez-Castillo, A.; Caignard, D.-H.; Rivara, S.; Rodríguez-Franco, M. I. Novel N-acetyl bioisosteres of melatonin: Melatonergic receptor pharmacology, physicochemical studies and phenotypic assessment of their neurogenic potential. J. Med. Chem. 2015, 58 (12), 4998-5014 (DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00245). Este trabajo original recibió el honor de ser Portada del Journal of Medicinal Chemistry (http://pubs.acs.org/toc/jmcmar/58/14).

de la Fuente Revenga, M.; Pérez, C.; Morales-García, J. A.; Alonso-Gil, S.; Pérez-Castillo, A.; Caignard, D.-H.; Yáñez, M.; Gamo, A. M.; Rodríguez-Franco, M. I. Neurogenic potential assessment and pharmacological characterization of 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline (pinoline) and melatonin – pinoline hybrids. ACS Chem. Neurosci. 2015, 6, 800-810 (DOI: 10.1021/acschemneuro.5b00041). Este trabajo original recibió el honor de ser Portada del ACS Chemical Neuroscience (http://pubs.acs.org/toc/acncdm/6/5).

PERSONAL
Dra. María Isabel Rodríguez Franco (Investigadora Científica)

Dr. Juan Antonio Páez Prósper (Científico Titular)

Dra. Concepción Pérez Martín (Titulada Superior Especializada)

Dr. Pedro González Naranjo (Titulado Superior en Actividades Técnicas y Profesionales)

Dr. Rafael León Martínez (Científico Titular)

Alba Sanz Velasco (Contrato de Garantía Juvenil – MICINN)

Pablo Duarte Florez (Predoctoral contratado)

Enrique Crisman Vigil (Predoctoral contratado)

Paloma Mayo (Predoctoral contratado)

Laura Vozmediano (Estudiante TFM)

Alvaro Torcal (Estudiante TFM)

Clara Gómez Serrano (Estudiante TFM)

Página web del Grupo Neurofármacos
Página web del Grupo Quimioinformática
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