Moduladores del Sistema Endocannabinoide

La investigación del grupo se centra en diseño, síntesis y reconocimiento molecular de fármacos implicados en el sistema endocannabinoide, un sistema bioquímico recientemente caracterizado. Durante las dos últimas décadas, el ECS, relacionado con los efectos del Cannabis sativa, se ha presentado como una diana terapéutica emergente con una importancia fisiológica de gran interés. Las contribuciones del grupo de investigación están orientadas a comprender las bases moleculares tanto de la actividad de los cannabinoides, como de las dianas terapéuticas relacionadas. Todo ello encaminado al desarrollo de nuevos compuestos que actúen sobre el sistema endocannabinoide. Los procesos fisiológicos en los que participan la mayoría de los fitocannabinoides, endocannabinoides y cannabinoides sintéticos están mediados por dos receptores cannabinoides acoplados a la proteína G (CBR), CB1R y CB2R. CB1R se expresa fundamentalmente en el sistema nervioso central, mientras que CB2R se encuentra principalmente en el sistema inmunológico. Los efectos secundarios de los cannabinoides han sido una preocupación creciente en el campo de los endocannabinoides. De manera que, dos receptores huérfanos acoplados a la proteína G, GPR55 y GPR18, se han propuestos como receptores cannabinoides alternativos. La modulación indirecta del sistema endocannabinoide es otra de las líneas de investigación que se está explorando actualmente, en concreto a través de moduladores de PPAR, AMPK o de algunas de las enzimas implicadas en la vía de la kinurenina.

En este contexto, el desarrollo de nuevos enfoques farmacológicos para modular este sistema ofrece la oportunidad de centrarse en enfermedades complejas, como las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas, un grupo de patologías descritas como enfermedades crónicas para proponer nuevas alternativas terapéuticas. Además, se necesita herramientas farmacológicas para caracterizar y entender este sistema.

Esta investigación requiere una fuerte colaboración con farmacólogos, biólogos y expertos computacionales nacionales e internacionales. En los últimos años, la investigación del grupo ha sido galardonada con varios premios [Mención Honorífica Premio de Investigación de la Fundación Esteve 2016; Finalista XXIII Premio de Doctorado Lilly (2015); Mejor Publicación 2016 de la SEIC; Premio 2018 de la RANF]. Además, los miembros del grupo tienen una larga tradición de colaboración con la industria farmacéutica, unido a una gran experiencia en procesos de transferencia de conocimiento a través de acuerdos con empresas biotecnológicas y la licencia de patentes para su explotación comercial.

Finalmente, el grupo mantiene una fuerte implicación con las sociedades científicas (por ejemplo, EuChems, SEQT) y con la divulgación científica a través de la organización de eventos y talleres.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Nuevas aproximaciones para la modulación de los receptores cannabinoides canónicos

Búsqueda de nuevos ligandos de receptores acoplados a proteína G huérfanos

Modulación indirecta del sistema endocannabinoide (PPAR, AMPK, Kinurenina…)

Bases moleculares y estructurales de la acción cannabinoide

PUBLICACIONES SELECCIONADAS Y PATENTES SELECCIONADAS

1) Morales P, Goya P, Jagerovic N. Emerging strategies targeting CB2 cannabinoid receptor: Biased agonism and allosterism. Biochem Pharmacol. 2018; 157: 8-17. doi: 10.1016/j.bcp.2018.07.031. PMID: 30055149. Q1

2) Navarro G, Reyes-Resina I, Rivas-Santisteban R, Sánchez de Medina V, Morales P, Casano S, Ferreiro-Vera C, Lillo A, Aguinaga D, Jagerovic N, Nadal X, Franco R. Cannabidiol skews biased agonism at cannabinoid CB1 and CB2 receptors with smaller effect in CB1-CB2 heteroreceptor complexes. Biochem Pharmacol. 2018; 157: 148-158. doi: 10.1016/j.bcp.2018.08.046. PMID: 30194918. Q1

3) Bort A, Quesada S, Ramos-Torres A, Gargantilla M, Priego EM, Raynal S, Lepifre F, Gasalla JM, Rodriguez-Henche N, Castro A, Díaz-Laviada I. Identification of a novel 2-oxindole fluorinated derivative as in vivo antitumor agent for prostate cancer acting via AMPK activation. Scientific Reports 2018, 8:4370. doi: 10.1038/s41598-018-22690-2. Q1

4) Lago-Fernandez A, Redondo V, Hernandez-Folgado L, Figuerola-Asencio L, Jagerovic N. New Methods for the Synthesis of Cannabidiol Derivatives. Methods Enzymol. 2017; 593:237-257. doi: 10.1016/bs.mie.2017.05.006. PMID: 28750806.

5) Morales P, Reggio PH, Jagerovic N. An Overview on Medicinal Chemistry of Synthetic and Natural Derivatives of Cannabidiol. Front Pharmacol. 2017; 8: 422. doi: 10.3389/fphar.2017.00422. PMID: 28701957. Q1 top 5% most viewed and downloaded articles in the 2nd quarter of 2017

6) Ragusa G, Gómez-Cañas M, Morales P, Rodríguez-Cueto C, Pazos M, Asproni B, Cichero E, Fossa P, Pinna G, Jagerovic N, Fernández-Ruiz J, Murineddu G. New pyridazinone-4-carboxamides as new cannabinoid receptor type-2 inverse agonists: Synthesis, pharmacological data and molecular docking. Eur. J. Med. Chem. 2017, 127, 398-412. D1

7) Uranga JA, Cámara JC, Herradón E, Vera G, Jagerovic N, Quesada E, Fernández J, Lombó F, Abalo R. New Strategies For Treatment And Prevention Of Colorectal Cancer.  Gastrointest. Cancers. 2017, 1, 193-170. A. Kumar Tyagi, S. Prasad (Eds.). Nova Science Publishers, Inc., New York, NY. ISBN: 978-1-53610-168-3

8) Morales, P.; Gómez-Cañas, M.; Navarro, G.; Hurst, D. P.; Carrillo-Salinas, F. J.; Lagartera, L.; Pazos, R.; Goya, P.; Reggio, P. H.; Guaza, C.; Franco, R.; Fernández-Ruiz, J.; Jagerovic, N. Chromenopyrazole, a Versatile Cannabinoid Scaffold with in Vivo Activity in a Model of Multiple Sclerosis. J.Med.Chem. 2016, 59, 6753–6771. D1

9) Morales, P.; Whyte, L. S.; Chicharro, R.; Gómez-Cañas, M.; Pazos, M. R.; Goya, P.; Irving, A. J.; Fernandez-Ruiz, J.; Ross, R. A.; Jagerovic, N. Identification of Novel GPR55 Modulators Using Cell-Impedance-Based Label-Free Technology. J.Med.Chem. 2016, 59, 1840–1853. D1

10) Gómez-Cañas, M.; Morales, P.; García-Toscano, L.; Navarrete, C.; Muñoz, E.; Jagerovic, N.; Fernández-Ruiz, J.; García-Arencibia, M.; Pazos, M. R. Biological Characterization of PM226, a Chromenoisoxazole, as a Selective CB2 Receptor Agonist with Neuroprotective Profile. Pharmacol.Res. 2016, 110, 205–215. Q1

11) P. Morales, P. Goya, N. Jagerovic, L. Hernandez-Folgado. Allosteric Modulators of the CB 1 Cannabinoid Receptor : A Structural Update Review. Cannabis Cannabinoid Res. 2016: 1 22-30. The fourth highest cited article of Cannabis and Cannabinoid Research (08/16/18).

12) P. Morales, L. Hernandez-Folgado, P. Goya, N. Jagerovic. Cannabinoid receptor 2 (CB2) agonists and antagonists: a patent update. Expert Opin. Ther. Pat. 2016: 26 843-856. Q1

13) P. Morales, N. Jagerovic. Advances towards the Discovery of GPR55 Ligands. Curr. Med. Chem. 2016: 23 2087-2100. Q1 (Medicinal Chemistry, accessed April 27, 2016)

14) Fonseca-Berzal, C.; Ibáñez-Escribano, A.; Reviriego, F.; Cumella, J.; Morales, P.; Jagerovic, N.; Nogal-Ruiz, J.J. ; Escario, J.A. ; da Silva, P.B. ; Soeiro, M. de N.C. ; Gómez-Barrio, A. ; Arán. V.J. Antichagasic and trichomonacidal activity of 1-substituted 2-benzyl-5-nitroindazolin-3-ones and 3-alkoxy-2-benzyl-5-nitro-2H-indazoles. Eur. J. Med. Chem. 2016: 115 295-310. D1

15) Castro Morera Ana, Sanz Bigorra Pascual, Vela Ruiz Marta, Garcia Gimeno María Adelaida. Derivatives of indol for the prevention and/or treatment of diabetes and related disorders. Patent: P201431364. Country ES. Priority date: 19.09.2014. Extended countries: WO 2016042194 A1. US 20170283378 A1. PCT/ES2015/070677. Entity: CSIC, CIBER

16) Morales, P.; Blasco-Benito, S.; Andradas, C.; Gómez-Cañas, M.; Flores, J.M.; Goya, P.; Fernández-Ruiz, J.; Sánchez, C.; Jagerovic, N. Selective, nontoxic CB2 cannabinoid o-quinone with in vivo activity against triple-negative breast cancer. J.Med.Chem. 2015, 58, 2256–2264. D1

17) N Jagerovic, P Morales Lazaro, R Ross, L Whyte. Selective modulators of the activity of the gpr55 receptor: chromenopyrazole derivatives. Patent Assignees: CSIC; University of Toronto. Patent: ESP201530608; PCT/ES2016/070314; WO2016/177922; EP3305794; CN107735397; AU2016257025; CA2985021; ES2593057; KR20180002717; BR112017023834; JP2018515499; US2018201620. Priority Date: 2015-05-05. Licensed to VivaCell Biotechnology dic2017

PERSONAL
Pilar Goya Laza (Research Professor)

Nadine Jagerovic (Research Scientific)

Ana Castro Morera (Tenured Scientist)

Jaime Lissavetzky Díez (Tenures Scientist)

Paula Morales Lazaro (Postdoctoral “Atracción de Talento_CAM”)

Laura Figuerola Asencio (Graduate student)

Ana Lago Fernández (Graduate student)

Aitor Herraiz Pérez (Graduate student)

Página web del Grupo Moduladores del Sistema Endocannabinoide
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